Las metaloproteasas de la matriz (MMP) son esenciales para la remodelación de la matriz extracelular. Si bien su regulación al alza facilita el envejecimiento, son esenciales para la diferenciación epidérmica y la prevención de cicatrices de heridas.
¿Qué función tienen las Metaloproteinas?
Las metaloproteasas de la matriz (MMP) son esenciales para la remodelación de la matriz extracelular. Si bien su regulación al alza facilita el envejecimiento y el cáncer, son esenciales para la diferenciación epidérmica y la prevención de cicatrices de heridas. La industria farmacéutica está activa en la identificación de productos que inhiben las MMP para prevenir o tratar el envejecimiento y productos que estimulan las MMP para prevenir enfermedades epidérmicas hiperproliferativas y cicatrices de heridas .
Metaloproteinasas de matriz
Las metaloproteasas de matriz (MMP) son un grupo de proteinasas extracelulares dependientes de zinc, también llamadas matrixinas o colagenasas, que remodelan la matriz extracelular (MEC). El ECM le da al tejido su integridad estructural y se compone predominantemente de colágenos fibrilares, membrana basal y fibras de elastina compuestas de elastina y fibrilina.
Hay tres grupos predominantes de MMP:
- Las colagenasas (MMP-1, -8, -13 y -18) escinden los colágenos intersticiales (estructurales), siendo la MMP-1 la predominante.
- Las gelatinasas, principalmente MMP-2 y MMP-9, degradan los colágenos de la membrana basal y degradan los colágenos estructurales desnaturalizados.
- Las estromelisinas (MMP-3, -10, -11 y -19) degradan los colágenos de la membrana basal, así como los proteoglicanos y las glicoproteínas de la matriz.
Las otras clases de MMP incluyen MMP de tipo membrana que activan las MMP, matrilisinas que degradan la membrana basal, elastasa que degrada principalmente elastina y otros. Las MMP están reguladas en expresión o actividad a varios niveles diferentes: expresión génica, activación e inhibición celular de la actividad por inhibidores tisulares de metaloproteinasas de matriz (TIMP). Las células epiteliales, los fibroblastos, los neutrófilos y los mastocitos son algunos de los tipos de células que producen MMP.
El factor de crecimiento transformante (TGF) es un regulador predominante de la expresión de las MMP y la ECM. Se secreta extracelularmente en forma latente y se activa mediante proteasas para formar el TGF maduro que se une a sus complejos receptores para activar los Smads. Por lo tanto, la regulación de varios genes, incluidas las MMP, el colágeno y la elastina.
TGF tiene efectos diferenciales en diferentes tipos de células. Inhibe MMP-1 y estimula el colágeno, MMP-2 y TIMP en fibroblastos, mientras que en queratinocitos estimula la expresión de MMP e inhibe el crecimiento celular.
Envejecimiento cutáneo y efectos de las metaloproteasas de matriz
El envejecimiento de la piel es el resultado del proceso de envejecimiento cronológico intrínseco superpuesto por factores ambientales, predominantemente la exposición a la radiación ultravioleta (UV) (fotoenvejecimiento). La radiación UV cambia el equilibrio celular hacia estrés oxidativo, inflamación, inmunosupresión e inhibición de TGF. Además, la radiación UV estimula citocinas proinflamatorias y proangiogénicas como la interleucina-1 (IL-1), la interleucina-6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral (TNF) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
El daño celular en la piel fotoenvejecida incluye pérdida de células, daño del ADN, peroxidación de lípidos y compromiso de la función de barrera de la piel. Las alteraciones en el colágeno y elastina de la ECM son las principales responsables de las manifestaciones clínicas del envejecimiento de la piel; como arrugas, flacidez y laxitud. La atrofia de las fibras de colágeno y elastina en el envejecimiento de la piel se debe principalmente al aumento de la expresión de sus enzimas degradantes, colagenasas (MMP-1), gelatinasas (MMP-2 y -9) y elastasas. Las fibras de colágeno son degradadas por MMP-1 y MMP-2 y las fibras de elastina por las elastasas, MMP-2 y MMP-9.
Inhibidor de la metaloproteasa
Algunos de los productos naturales que se han identificado en laboratorios para inhibir las MMP y la elastasa y simultáneamente estimular el colágeno y la elastina son el extracto de Polypodium leucotomos, la luteína y el xantohumol. Estos productos consisten en polifenoles, carotenoides o flavonoides con propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, fotoprotectoras o anticancerígenas.
P. leucotomos es rico en polifenoles. Inhibe directamente las actividades de las MMP. P. leucotomos inhibe la expresión de MMP en queratinocitos y fibroblastos epidérmicos y estimula colágenos fibrilares, elastina y TGF en fibroblastos dérmicos. Además, inhibe el estrés oxidativo celular y, por tanto, el daño de la membrana y la peroxidación lipídica. También funciona como protector solar.
La luteína es un carotenoide no provitamina A que inhibe la hiperproliferación epidérmica, la expansión de queratinocitos mutados y la infiltración de mastocitos en respuesta a la radiación solar. Por tanto, el fotoenvejecimiento. El mecanismo de los efectos antienvejecimiento y antifotoenvejecimiento de la luteína incluye la inhibición de la relación MMP-TIMP en los fibroblastos dérmicos y la inhibición de la pérdida celular y el daño de la membrana en los fibroblastos expuestos a la radiación ultravioleta.
El xantohumol, un flavonoide, inhibe directamente las MMP (-1, -3 y -9) y las actividades de elastasa mientras aumenta drásticamente la expresión de colágenos de tipos I, III y V, elastina, fibrilina-1 y fibrilina-2 en fibroblastos dérmicos.
Efectos beneficiosos de las metaloproteasas
Las enfermedades hiperproliferativas de la piel se asocian con una reducción de las MMP. La expresión de MMP-9 se reduce en queratinocitos psoriásicos, con queratinocitos hiperproliferativos. También se asocian con una generación reducida de ceramidas (los principales lípidos del estrato córneo) o un aumento de la actividad ceramidasa. Las ceramidas son mensajeros intracelulares del ciclo de la esfingomielina que activan la proteína quinasa C-alfa y las proteínas quinasas activadas por estrés para inducir la apoptosis y la diferenciación epidérmica.
Los experimentos en laboratorio indican que la ceramida induce la expresión de MMP-1 en los queratinocitos a través de la secuencia de la proteína activadora-1 (AP-1) y simultáneamente inhibe la viabilidad de las células de queratinocitos por apoptosis. El mecanismo de regulación del gen MMP-1 por la ceramida puede ser a través de la estimulación del TGF, conocido por inhibir la viabilidad de las células epidérmicas.
Diferenciación epidérmica y reparación de heridas
Las metaloproteasas son esenciales para la cicatrización de heridas. Eliminan los restos de la herida, facilitan la epitelización y previenen las cicatrices de la herida por exceso de colágeno. El cobre es eficaz para inducir la cicatrización de heridas, mientras que los anticuerpos contra el TGF asociados con las cicatrices de heridas son ineficaces.
Las concentraciones más bajas de cobre estimulan la actividad de las MMP, mientras que las concentraciones más altas estimulan la expresión de las MMP en los fibroblastos. Las cicatrices de heridas en adultos se atribuyen al aumento de la expresión de TGF y al posterior depósito de colágeno. Sin embargo, los anticuerpos TGF provocan una estimulación por retroalimentación de TGF. La estimulación por retroalimentación de TGF, a su vez, inhibe las MMP y estimula los TIMP en los fibroblastos, con un mayor potencial de cicatrización.
Las metaloproteasas son potentes proteasas que remodelan el ECM. Es fundamental para el proceso de envejecimiento, la prevención de la psoriasis y las cicatrices de heridas.
